7月初，一名紐西蘭患者成為首位被注射一種永久有效降低膽固醇藥物的人，由此開啟了對Crispr基因編輯技術的關鍵測試。

如果Verve Therapeutics的這種藥物具有療效——這仍然是個很大的待解之謎——將來某一天有可能成為攻克美國頭號殺手心臟病的一次性療法。

Crispr基因編輯技術已走出罕見疾病治療，進入常見病領域，這是一項重大進展。這項試驗的開啟也正值新型基因編輯器激增之際，可能會有助於讓某些編輯器受到青睞。

為了把Crispr編輯技術投入大眾應用領域，Verve轉向了一種名為「鹼基編輯」的新型Crispr編輯工具。最初的Crispr-Cas9基因編輯工具使用由兩部分組成的系統——「引導RNA」將名為Cas9的酶輸送到特定DNA片段上，再由Cas9將其剪掉——而鹼基編輯則使用引導RNA和另一種能改變單個DNA構建基塊（或稱核苷酸）的酶。

這種精確的單鹼基互換可用於修復罕見遺傳疾病患者的DNA，這類疾病只由一種錯誤的鹼基引起——例如，A鹼基（腺嘌呤）本應是G鹼基（鳥嘌呤），或者C鹼基（胞嘧啶）應該是T鹼基（胸腺嘧啶）。

這種微妙的變化如果發生在正確位置，還可以用來阻止細胞構建一種不好的蛋白質。Verve用的就是這種方法。該公司的一次性注射可以改變PCSK9蛋白質構建指令中DNA的一種鹼基，目前的已知情況是PCSK9蛋白質會提高低密度脂蛋白（LDL）或「壞」膽固醇的水平。

Verve公司準備將該藥的目標群體定位於美國大約100萬患有遺傳性高膽固醇症（即家族性高膽固醇血症）的人群。然而，從長遠看，該公司認為其療法可以提供一種可能更有效的永久性藥物，替代數百萬美國人每天服用的他汀類藥物。在尚且遙遠、仍處於理論階段的未來，普通人可以一次性注射Verve的藥物讓膽固醇處於足夠低的水平，從而完全避免心臟病發作。

Verve在開發這種療法時，假定會使用最初的Crispr基因編輯器。但在實驗室裡用六個月時間比較Crispr編輯器、鹼基編輯器和其他幾款下一代編輯器後，選定了鹼基編輯器，主要原因是它具有精確性。Verve從Beam Therapeutics公司獲得了這項技術的授權，Beam Therapeutics是在布羅德研究所（Broad Institute）科學家劉如謙（David Liu）的研究基礎上於2017年成立的。

Verve的首席科學官貝林格（Andrew Bellinger）說，使用鹼基編輯器的第二個原因是安全。鹼基編輯器可以在不破壞DNA的情況下修改遺傳密碼。科學家擔心Crispr-Cas9編輯器可以讓DNA產生雙鏈斷裂，如果DNA不能正確自我修復，就可能造成一系列永久性錯誤。在追蹤一種影響數百萬人的疾病時，這種風險令人非常擔憂。

學術研究表明，鹼基編輯器本身可能會造成另一種錯誤，即對DNA進行隨機的單鹼基修改。但Verve堅信，這更多是一種理論而非現實風險。貝林格說，在美國食品和藥物管理局（FDA）的要求下，該公司已進行了廣泛的實驗來評估這一風險。

截至目前，這種療法在猴子身上的試驗效果良好。現在，該公司將是第一間證實這類單鹼基基因編輯的前景是否也適用於人類的公司。這項試驗已在紐西蘭啟動，共有40名受試者，但Verve希望最終能獲批在英國和美國招募受試者。

當首批研究資料明年發布時，科學家和投資者將仔細研讀，從中了解三個關鍵問題：對降低膽固醇效果如何？膽固醇會永久保持低水平嗎？有無意外安全隱患？

答案不僅關係到Verve，也關係到數以百萬計仍對膽固醇控制不力的人，（儘管市場上有許多可用藥物）。

但也會對該領域產生廣泛影響。研究結果可能會使像Verve這樣的對技術瞭解不多，只想開發針對特定疾病最佳藥物的生物科技公司或大型製藥公司，在開發未來療法時轉向一種特定型別的基因編輯器。還將提出這樣的問題：目前的基因編輯方法還能用於應對哪些其他常見疾病。另一項新研究是利用Crispr編輯技術改造幹細胞，讓1型糖尿病患者恢復胰島素的分泌。

如果Verve的藥物有效，還將引發一系列其他並非無關緊要的商業問題，例如，某種一次性療法能否能讓大眾負擔得起，消費者是否願意放棄他汀類藥物，轉而選擇一種可以修改自身基因的藥物。

令人震驚的是，基因編輯已不得不開始應對錯綜複雜的科學、商業和倫理問題。鹼基編輯器在2016年和2017年開發成功。最初的Crispr基因編輯技術問世才剛滿10年。

正如筆者以前所寫，若想將Crispr技術應用於大多數常見病，還有許多技術挑戰需要克服。但即便是它存在對心臟病產生影響的可能，儘管是理論上的可能，這項試驗都值得密切關注。——Lisa Jarvis；譯 王忠